2022年9月17日，广州必贝特医药股份有限公司(下称“必贝特”)回复科创板首轮问询。
(相关资料图)
图片来源：上交所官网
在首轮问询中，上交所主要关注必贝特核心产品临床试验、核心产品市场空间和商业化安排、核心技术、控制权和一致行动协议、代持、合作研发、研发费用、股份支付等13个问题。
关于核心技术，上交所要求发行人说明：(1)境内外对双靶点小分子药物的研究情况，双靶点小分子药物在机制研究、化合物结构设计、商业化生产等方面的主要壁垒和难度，公司技术先进性的体现;(2)药物联用具有协同效应的研究路径，抗肿瘤耐药联合治疗平台、差异化临床设计和开发平台中核心技术的体现，上述平台属于临床研发策略还是核心技术，相关信息披露是否准确;(3)境内外对于PI3K和HDAC两个靶点的研究情况，目前相关靶点已上市药物较少、在研药物基本针对单靶点且多用于治疗实体瘤的原因，是否存在相关靶点药物因有效性、安全性问题研发失败或撤市的情况，公司其他产品与PI3K和HDAC两个靶点及相关信号通路之间的关系，是否均围绕上述靶点和通路开展药物研发和联用。结合上述问题并根据实际情况充分揭示公司技术、产品风险;(4)主要研发团队是否存在竞业禁止、职务发明或侵犯技术秘密等情形，是否存在争议或潜在纠纷，公司核心技术、主要产品相关知识产权是否存在争议或潜在纠纷;(5)公司承担的科技重大专项项目具体内容，公司在项目中的主要职责，相关成果在公司现有产品或研发管线中的运用情况。
必贝特回复称，肿瘤的异质性是肿瘤所特有的特性，同一种肿瘤在不同的个体，甚至同一个体身上的肿瘤细胞的生长、侵袭能力以及肿瘤对药物的敏感性，放射治疗敏感性等方面均产生差异。单靶点药物在治疗肿瘤时，往往难以达到预期效果。双靶点甚至多靶点抗肿瘤药物可能同时阻断多条肿瘤细胞增殖转移通路，可以通过调控疾病的多个环节，作用于在疾病中具有内在联系的多个靶点，由于多靶点调节所产生的协同作用，使总效应大于单个效应的总和，提高疗效，并改善耐药性，呈现出良好的应用前景。
双靶点药物治疗方式或多靶点药物治疗方式可以分为三类：药物联合应用、多组分药物治疗和真正意义上的多靶点药物治疗(单一成分药物)。双靶点药物或多靶点药物是指可以同时选择性地作用于两个或多个分子靶点的单一组分的药物。和药物联合应用、多组分药物治疗相比，针对有潜在协同作用靶点设计的双靶点药物或多靶点药物(称之为多药理学药物，Polypharmacologicaldrug)具有以下优势：通过药物化学和大量的构效关系(Structureactivityrelationships，SAR)研究以及不断的优化，遴选的单一组分候选药物具有抗肿瘤活性和药代动力学上的显著优势。
由于是单一组分，在药物代谢上优于联合用药和多组分药物，不存在两个或多个药物本身的半衰期和暴露量差异对药效学和安全性影响;克服了各组分之间因相互作用导致的不良反应、减少了两个或多个药物带来的off-target(脱靶)毒性;用药方便，不存在组合用药的剂量或比例问题;具有可预测的药效学和药物代谢动力学性质;在相同疗效的前提下，由于协同作用可使药物给药剂量降低，从而改善高选择性单靶点药物的不良反应;减缓耐药性的发生。但主动设计开发一个具有多靶点活性，且具有良好成药性的多靶点药物，从技术层面上远难于单靶点药物形式。
目前小分子抗肿瘤药中的双靶点组合常以HDAC为其中一个靶点。因为HDAC家族是表观遗传学领域中一类重要的蛋白酶，主要负责组蛋白和非组蛋白底物中乙酰赖氨酸残基的去乙酰化，抑制组蛋白去乙酰化酶的功能能增加胞内组蛋白乙酰化程度和肿瘤抑制基因的表达，从而抑制细胞生长，促进细胞分化和细胞凋亡。传统的HDAC抑制剂通常是非选择性的，治疗效率低，同时伴随着不必要的副作用。另一个靶点可以选择EGFR或者HER2，此类抑制剂中的TKIs会抑制细胞质内的激酶，使其不能激活EGFR信号通路，达到治疗目的。单独使用时，此类药物都容易产生耐药性，而多种联合用药的临床研究显示，HER2/EGFR抑制剂和HDAC抑制剂联用，可以发挥协同抗肿瘤作用，并有效延缓耐药性的发生。
小分子抗肿瘤药中也会选择激酶作为组合靶点。PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，除本身具有磷脂酰肌醇激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶活性外，还与v-ras和v-ser等癌基因的产物有关，参与调节细胞的分裂、分化、凋亡等活动。PI3K位于众多重要信号通路的关键性信号位置，是PI3K/AKT/mTOR信号通路的上游分子，其异常激活可引起一系列反应。PI3K和HDAC的双靶点抑制剂已在淋巴瘤、多发性骨髓瘤患者的临床Ⅰ期试验中证明了其安全性、耐受性。另一个靶点可以选择mTOR，mTOR是一个高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K/AKT通路的主要下游信号靶点，对细胞生长和细胞周期具有非常重要的调节作用。
此外还有BTK是一个从属于TEC激酶家族(BMX，BLK，BTK，ITK，TEC)的非受体酪氨酸激酶，主要在B细胞中表达，并广泛的分布于淋巴系统、造血系统以及血液系统中。BTK激酶参与了对于B细胞的存活、激活、增殖和分化起着非常重要的作用的多个信号通路，其功能性缺失会导致B细胞的不成熟而死亡。MNK激酶是一个Serine/Threnione激酶，在RAF-MEK-ERK信号同路的下端，是调控蛋白合成的一个主要的因子之一。有证据表明，BTK/MNK双靶点抑制剂对于BTK激酶所介导的B-细胞淋巴癌和血液癌症能够有更好的抑制作用。
还有ALK是作为肺癌发生发展重要的一种驱动基因，患者的ALK基因往往会与其他基因产生融合，生成ALK融合蛋白，这一突变会导致肿瘤生长。而ALK和ROS1基因重排是晚期非小细胞肺癌重要的预测性生物标志物和致癌驱动因子。洛拉替尼(Lorlatinib)是一种由辉瑞公司研制的具有强效和选择性抑制活性的第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，并能够穿透血脑屏障。
除了小分子抗肿瘤药，阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)作为一种典型的多因素疾病，也设计开发了多款双靶点药物，包括BACE1和金属螯合双靶点抑制剂、GSK-3β/AChE双靶点抑制剂和AChE和单胺氧化酶(Monoamineoxidase,MAO)的双靶点抑制剂等。双靶向药物在心血管疾病防治方面也开展了诸多研究，包括同时拮抗血管紧张素(AT1)和内皮素受体(ETA)的双靶点分子、血管紧张素AT1拮抗和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)激动的双靶点分子等。最新的抗糖尿病药物中也出现了双靶点药物(二甲双胍和磺酰脲或二甲双胍和DPP-ⅠV抑制剂)，甚至还有三靶点药物(二甲双胍、TZD和DPPIⅣV抑制剂)甚至四靶点药物(二甲双胍、TZD、DPPⅣV和SL2抑制剂)进行联合治疗。
首先，机制研究和靶点选择方面，双靶点药物的理论基础是确定相关靶点在病理过程中的重要作用，因此，发现并确定靶点的组合是设计双靶点药物的前提条件和重点。合理的靶点组合可以产生协同作用从而达到良好的治疗效果。无论是肿瘤还是代谢类疾病等疾病，已经成药的与潜在的靶点都非常多。如何成功选择与组合靶点，其难度不亚于去发现一个全新靶点。靶点选择的主要目标是多个靶点组合后疗效增加且副作用不增加。在对双靶点药物进行机制研究和靶点选择时，企业首先需了解对疾病机理及对疾病发生、演变具有重要影响的靶点，同时在对靶点的兼容性、利用不同靶点进行协同抑制的效果等方面进行深入研究的基础上，明确双靶点药物的作用机制，并最终确定合适的靶点。
其次，在化合物结构设计方面，由于双靶点药物需同时针对多个靶点，分子结构上通常是由多个结构域进行专业设计，必须找到两个不同靶点化合物的药能基团，然后根据两个靶点蛋白的结构柔性与运动，设计配体化合物满足同时适合两个蛋白结合口袋要求，经过设计合成大量化合物和构效关系研究以及化合物优化。为了满足双靶点对于药效团的要求，双靶点药物分子通常在分子尺寸和相对分子质量上比单靶点药物分子更大，结构上更复杂。随着双靶点药物相对分子质量的增大，亲脂性和分子柔性的提高，其吸收度和溶解性将随着降低。因此，设计双靶点药物不仅要保证双靶点药物对于双靶点的活性及选择性，还要同时兼顾其PD、PK和物理化学性质，这是研制双靶点药物的一大难题。并且，企业还需综合考虑不同靶点/种属活性、稳定性、体内药物代谢动力学及蛋白的免疫原性等多个因素对双靶点药物的影响。相较于单靶点药物而言，双靶点药物筛选及设计都非常具有挑战性。
此外，种属差异导致的药物在模型动物/人体之间的有效性及安全性差异，也是新药开发过程中的一大难点。在临床前有效性和安全性的评价中，双靶点药物亦较普通单靶点药物的难度更高。
双靶点药物遴选后进入CMC、临床研究、商业化生产后与单靶点药物没有显著差别。
尽管双靶点药物的研发难度更大，但由于其能通过同时靶向两个靶点而同时阻断两条信号通路，因此药物治疗效果可能更好。在设计双靶点药物时，企业需结合发病原理，选择在疾病发病过程中起重要作用的两种信号因子作靶点，通过同时抑制两种信号因子的方式，达到减缓疾病进程的目的。此外，双靶点药物也可以有效解决当其中一个信号因子激活被抑制时，其他信号分子的表达上调，进一步保证了药品的疗效。
PI3K信号通路在细胞的新陈代谢、生长、迁移、生存和血管生成中具有重要的作用，在肿瘤细胞中异常激活，抑制该信号通路可阻止肿瘤细胞的形成和生长。由于肿瘤细胞PI3K激活常常伴随Ras-MEK通道激活和PI3K下游致癌基因突变，而PI3K抑制又进一步引起肿瘤细胞多种补偿通路激活，导致PI3K抑制剂疗效受限。HDAC抑制剂通过调节组蛋白去乙酰化修饰，抑制多种肿瘤蛋白表达，稳定P53和增高P21，HDAC抑制剂和PI3K抑制剂有协同抗肿瘤作用。公司创始科学家钱长庚具有超过三十年丰富的国际化创新药物研发经验，深耕于肿瘤表观遗传学和蛋白激酶调控领域，充分认识到PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活及以组蛋白去乙酰化酶(HDAC)为代表的表观遗传学调控在肿瘤发生发展过程中的关键性作用，同时发现PI3K和HDAC抑制剂具有协同抗肿瘤作用。为了克服单靶点PI3K或HDAC抑制剂临床应用的局限性，带领研发团队在行业内率先提出表观遗传调控和蛋白激酶抑制的小分子双靶点抑制剂概念，创造性地设计出同时具有PI3K和HDAC抑制活性药能基团的一系列全新结构化合物，可同时抑制肿瘤内PI3K/AKT/mTOR信号及组蛋白去乙酰化酶活性，实现高效杀灭肿瘤的目的，且其抗肿瘤作用广泛，对多种血液瘤和实体瘤细胞均具有很强的杀伤作用。公司通过高效的药物早期研发与转化医学技术，快速开展临床前药理研究、药学研究、毒理研究、适应症开发等工作，验证了BEBT-908在实体瘤和血液瘤中的药效和BEBT-908的成药性和安全性，并基于这些研究成果将BEBT-908推进至关键性临床试验阶段。
针对近年来涌现的抗肿瘤靶向药物耐药问题，凭借对PI3K-AKT-mTOR信号通路和HDAC组蛋白去乙酰化的表观遗传调控作用的深入研究，公司创造性采用在研产品联合用药，有潜力突破CDK4/6抑制剂、EGFR抑制剂标准治疗疾病进展后无有效治疗药物的临床难题。目前BEBT-908联合BEBT-209和依西美坦或氟维司群治疗CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后疾病进展的复发或转移性HR+/HER2-晚期乳腺癌、BEBT-908联合BEBT-109治疗第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌已处于Ib/II期临床试验。
此外，公司聚焦未满足临床需求的重大疾病，利用自身项目的产品优势，进行差异性临床设计。血液瘤方面单靶点PI3K抑制剂已被批准用于治疗滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤，单靶点HDAC抑制剂已被批准用于治疗外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤，截至2022年6月30日，国内外暂无单靶点PI3K抑制剂或HDAC抑制剂，或者两者联合用药方案获批用于r/rDLBCL。DLBCL约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)患病人数的41.0%，是NHL中占比最高的亚型。DLBCL具有高度异质性及侵袭性，大约30-40%的患者会发展为复发或难治性(r/rDLBCL)，且经过一段时间治疗后又易发生耐药。目前，r/rDLBCL尚无标准的三线及以上治疗方案，国内尚无获批的三线及以上治疗r/rDLBCL的小分子靶向药物，存在较大的未被满足的疾病治疗需求。针对这一未满足的临床需求，BEBT-908首个推进的适应症为r/rDLBCL，IIa期临床研究结果显示，BEBT-908在II期推荐剂量(22.5mg/m2)下的客观缓解率(ORR)为50.0%，且安全性良好。基于优异的临床数据，2021年10月BEBT-908获得CDE“突破性治疗药物品种”认定资格。
除r/rDLBCL外，BEBT-908针对复发或难治性外周T细胞淋巴瘤、复发或难治性滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤等适应症均在开展II期临床试验，以及BEBT-908单药治疗PIK3CA突变晚期实体瘤、联合氟维司群治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌、联合PD1/PD-L1单抗治疗晚期实体瘤的Ib/II期临床试验。
发行人抗肿瘤耐药联合治疗平台的核心技术为针对耐药机制的抗肿瘤联合治疗技术。发行人深耕于抗肿瘤药物研发，熟知近年来涌现的靶向药物原发性耐药及继发性耐药机理，针对这类靶向药耐药的异质性和复杂性，凭借对PI3K激酶信号通路和HDAC表观遗传调控的深入研究，深知两者协同作用能广泛地抑制血液肿瘤及实体瘤增殖。基于对已上市CDK4/6抑制剂、第三代EGFR抑制剂耐药机制的深入分析，公司创造性地开发核心产品BEBT-908和BEBT-209、BEBT-109联合用药，形成特色鲜明的肿瘤耐药治疗平台技术，用于靶向药治疗药物耐药进展的患者。
发行人差异化临床设计和开发平台的核心技术为临床方案的差异化设计及开发技术。发行人核心研发团队具有丰富的国际化创新药物研发经验，在项目立项时聚焦于未满足临床需求的重大疾病，进行差异化布局，建立了具备市场竞争力的丰富研发管线。同时，发行人利用自身项目的产品优势，采取差异化临床设计和开发，并打造了一支执行力强的专业化临床管理团队负责项目实施，临床团队根据公司在研药物的作用机理和分子特性，疾病的流行病学特点、临床诊疗情况和患者需求，特异性地针对受试者制定临床方案，合理地选择入排标准与试验终点，高质量地推进临床试验。
区别于同类靶点药物，BEBT-908、BEBT-209和BEBT-109临床试验重点均聚焦于未满足临床需求的恶性肿瘤或对标准治疗产生耐药的人群;区别于第一代HSP90抑制剂用于肿瘤治疗产生的安全性问题，发行人实际控制人钱长庚及核心技术人员蔡雄主导发明的BEBT-305是全球首个口服治疗银屑病和其他自身免疫性疾病的HSP90抑制剂;区别于同类的PPAR单个亚型酶激动剂用于治疗糖尿病和其它代谢性疾病，发行人设计和开发了高活性泛PPAR激动剂BEBT-503用于治疗糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎。发行人通过对自身项目差异化优势的理解和与同靶点药物不同的临床开发思路，逐步形成了区别于同类靶点药物的差异化临床设计和开发平台。
发行人坚持以临床价值为导向的药物研发策略，三大核心技术平台涉及的核心技术包括临床价值为导向的靶点遴选与化合物结构优化技术、高效的药物早期研发与转化医学技术、针对耐药机制的抗肿瘤联合治疗技术、临床方案的差异化设计及开发技术，涉及新药开发及临床研究等多个领域。发行人的核心技术是在以临床价值为导向的药物研发策略指引下，基于研发团队在新药研发领域的丰富经验，在发行人众多新药研发实践中逐步积累形成的，相关信息披露准确。
创新型药物的研发一般包含靶点研究与机理验证、化合物分子设计与优化、临床前评价、转化科学研究、CMC、临床试验等环节，其中涉及的主要方法、策略等被广泛使用。虽然新药研发及临床研究涉及的主要方法、策略等被广泛使用，但发行人的核心技术是基于研发团队在新药研发领域的丰富经验，在产品研发过程中积累出的专有技术，具有私有性等特点。
结合公开资料，同行业主要可比公司核心技术均集中于药物研发的各个环节，与发行人披露方式基本一致，各可比公司在各个环节中所拥有或擅长的核心技术各有不同。
发行人与同行业可比公司均有可覆盖药物研发各环节的相关技术，但由于生物医药行业技术细分领域较多，受产品管线及药物研发所处阶段不同等因素影响，发行人与同行业可比公司均结合自身的产品管线及自身技术特点形成了各具特色的核心技术平台。发行人针对核心技术的相关信息披露符合行业惯例。
在过去几十年间，PI3K信号通路抑制剂的开发一直是抗肿瘤药物研发的重要方向，从临床前候选化合物到批准治疗癌症的靶向药物都有诸多进展。HDAC也已被临床证明是一种有效抗肿瘤治疗的表观遗传学靶点。这些酶激活引起组蛋白和某些非组蛋白脱乙酰化的变化，导致肿瘤基因表达、细胞凋亡终止、细胞周期进展、血管生成和肿瘤转移。
截至2022年6月30日，全球已上市的PI3K抑制剂为5款，分别为吉利德的Idelalisib、拜耳医药的Copanlisib、Verastem的Duvelisib、TGTherapeutics的Umbralisib和诺华的Alpelisib。全球已上市的HDAC抑制剂为5款，分别为Merck的Vorinostat、Celgene的Romidepsin、Spectrum的Belinostat、微芯生物的西达本胺和诺华的Panobinostat。截至2022年6月30日，中国已上市的PI3K抑制剂和HDAC抑制剂均为1款，分别为石药集团引进的度维利塞胶囊(Duvelisib)和微芯生物的西达本胺。
截至2022年6月30日，已批准上市的PI3K抑制剂和HDAC抑制剂相对较少，主要系临床研究显示PI3K单靶点抑制剂在毒性、药效方面都存在诸多缺陷，HDAC单靶点对肿瘤生长抑制作用有限。
全球首个获批的PI3K抑制剂Idelalisib和全球首个获批的HDAC抑制剂Vorinostat均为在血液肿瘤的临床治疗中取得突破而率先获批上市。血液肿瘤方面单靶点PI3K抑制剂已被批准用于治疗滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤，单靶点HDAC抑制剂已被批准用于治疗外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。在血液肿瘤临床获益的同时，关于PI3K抑制剂和HDAC抑制剂针对实体瘤的治疗尝试从未停止。近年，PI3K抑制剂和HDAC抑制剂在治疗实体瘤方面取得突破，诺华的PI3K抑制剂Alpelisib和微芯生物的HDAC抑制剂西达本胺治疗实体瘤适应症均于2019年获批上市，分别用于与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌、与芳香酶抑制剂联用治疗HR+/HER2-、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌，分别为截至目前全球唯一获批用于实体瘤适应症的PI3K抑制剂和HDAC抑制剂。因此，PI3K抑制剂和HDAC抑制剂在研药物继续在不同亚型血液肿瘤中探索的同时，较多的用于治疗实体瘤，以期在治疗实体瘤方面取得更多的突破。
截至2022年6月30日，国内外尚未有PI3K/HDAC双靶点抑制剂获批准上市，国内也没有其它同类双靶点抑制剂临床在研，全球其他在研的PI3K/HDAC双靶点抑制剂仅有CURIS的Fimepinostat(CUDC-907)，其与发行人的BEBT-908是结构类似物PI3K/HDAC双靶点抑制剂，发行人实际控制人钱长庚及核心技术人员蔡雄是包括CUDC-907和BEBT-908在内的该系列化合物设计开发的主导者。
临床研究显示单靶点PI3K或HDAC抑制剂在临床应用中均存在一定的局限性。相较于单靶点药物而言，双靶点药物筛选及设计都更具挑战性，如何实现多个靶点组合后疗效增加且副作用不增加，需经过大量的理论研究和化合物筛选和设计优化实践，目前，在研药物基本针对单靶点，随着行业内对双重靶向机制的进一步探索以及该等药物优势的逐渐显现，预计行业内会出现越来越多的在研双靶点药物。
综合上述BEBT-908的特点、优势以及国内相关靶点和适应症药物研发情况，相对于存在撤市或研发失败情况的单靶点PI3K抑制剂或HDAC抑制剂，公司PI3K/HDAC双靶点抑制剂BEBT-908具备自身的差异化优势，国内针对r/rDLBCL等血液肿瘤仍存在较大的未被满足的疾病治疗需求，BEBT-908已有的IIa期临床研究数据显示对于r/rDLBCL的疗效优异且安全性良好。
