【焦点热闻】熊盛：挺进胶原蛋白“无人区” | 科技筑梦⑪

多年后，熊盛依然清晰地记得，武昌火车站旁边有条千家街。

(资料图片仅供参考)

参与科研工作前，他曾在那里的湖北药检高等专科学校（现并至湖北中医药大学）医学检验系做过几年技术员，任职微生物检验师。这段特殊的经历，或多或少影响了他后来的主攻方向——生物技术药物的研究开发。

所谓生物技术药物，是同化学药物、中药相对应的一大类别，主要包括重组蛋白类药物、核酸类药物，以及目前比较火热的细胞药物（如：CAR-T免疫细胞、干细胞）等。

而对于熊盛意义最重大的，莫过于重组蛋白。

从最初涉猎到时断时续的钻研，熊盛与重组蛋白的羁绊，前后跨越了二十多年。而在2021年3月20日，联合丸美实现全人源双胶原蛋白的产业化应用后，则使他在这一领域的努力，获得了更加圆满的结果。

当然，科研并无止境。

“生物技术的研究，是我们这一代科学工作者的使命。”将这句话奉为圭臬的熊盛，时至今日，依然没有停下科研的脚步。

01

“bFGF”开发工作的铺垫

进入生物技术药物领域，对于熊盛来说并非偶然。

早年在武汉工作时，国内生物技术刚刚兴起，基因工程药物的先进性使他大受震撼，彼时就认为，这一行业必定有着广阔的前景。为此，1996年，熊盛选择了放下工作，转而考取暨南大学遗传学硕士研究生，由此进入生物技术药物领域。

第一个接触的项目，便是一类新药bFGF（即重组碱性成纤维细胞生长因子）的开发。

bFGF其实是人体内天然存在的一种活性物质，也属于重组蛋白的类别。熊盛介绍，重组蛋白如果按照分子大小，可以分为两大类：一类是分子量稍小、结构较简单的蛋白，诸如胰岛素、干扰素、bFGF、EGF、KGF等皆在其列，这一类蛋白药物的研究，中国几乎与世界同步，甚至对于某些蛋白药物的研发及产业化，还是中国科学家首创，比如：bFGF等细胞生长因子药物；另一类分子量更大更复杂，比如抗体、受体融合蛋白、生物酶等一些复杂的大分子蛋白。

据熊盛回忆，国内开创bFGF领域研究的先行者，是其导师——著名免疫遗传学家、基因工程药物研发的领军人物林剑教授。80年代末，林教授访学期间看到美国生物制药行业的蓬勃发展，触发了灵感，回国后，就在暨南大学建立了一个小实验室，并在科技部的专项经费资助下，启动了bFGF新药研究。

熊盛进入暨大时，正值bFGF获得一类新药证书，同时也获得了科技部“九五”科技攻关重大专项资助，实验室也得到极大扩充。这种背景下，课题组需要更多科研人员。但那时研究生招生规模还比较小，教授每年限收一名，而熊盛，非常幸运地进入了林教授的课题组。

“在我来暨大之前，我从事了多年微生物培养、鉴定方面的工作。”或许是因为这一点，再加上当时负责bFGF工程菌发酵的科研骨干出国学习，课题组亟需人手，初来乍到的熊盛被林教授委以重任，很快参与到bFGF的研发和中试生产中。

应用基因工程技术制备bFGF，首先要构建合适的高产菌种，这个并不容易。而二代bFGF菌种的表达量较低，很难满足产业化的要求。为了尽快突破，课题组邀请了一些外部专家参与研发，林教授还指派熊盛跟随一位海外专家从事菌种构建，很快就解决了当时的技术瓶颈。而后，熊盛在独立研究过程中，还构建了另一个很有创意的新菌种，让一代bFGF新药成果转让至国内药企的产业化得以顺利实施。

谈及这段履历，熊盛颇为自豪。暨南大学以bFGF为代表的系列研究成果，在我国生物技术药物发展史中，是非常值得书写的一笔。

据了解，此前，科学家主要将bFGF作为一个基础研究的分子，探讨其调控机理。林剑教授引领的暨南大学基因工程药物团队，则是全球首个把bFGF变成创伤修复药物的团队。这是我国第二个具有自主知识产权的一类重组蛋白药物。（编者注：第一个具有自主知识产权的重组蛋白一类新药是重组α1b干扰素）。

02

任何科研都离不开十几年积累

118年前，当爱因斯坦首次列出质能方程式E=mc²时，他肯定没有想到，这个方程式，后来能够帮助埃隆马斯克造出火箭。

20年前，当熊盛于华南理工大学完成发酵工程博士学业，再度回到暨南大学工作时，他也肯定没有想到，重组胶原蛋白后来能够成为化妆品行业备受关注的活性原料。

要知道，这个活性成分，是在新药研发面对重重困难的背景下，熊盛于工作之余，指导课题组已毕业的博士和硕士研究生在企业完成开发的。

2015年，是一个转折点。

学生时代的熊盛，硕士时期的研究方向是bFGF，后来的博士时期则主要做抗体药物，分别是借助细菌和酵母进行表达，这正好对应了当前重组胶原蛋白的细菌和酵母两大主流表达系统。

“工作后，如果以研究对象分，2002年—2010年，我主要是做与肿瘤和病毒相关的调控蛋白的功能研究与应用开发，在这期间，以多种简单和复杂蛋白为模式分子，开展了翻译暂停研究；2010年—2015年，则是做抗体药物与动物细胞大规模培养的研究开发；2015年以后，主要在皮肤损伤修复、皮肤自身免疫病相关的蛋白和多肽的研究上发力。”

之前近20年的科研工作，虽未直接针对重组胶原蛋白，却打通了与重组胶原蛋白研发及产业化相关的关键技术环节。凭借多年以细菌、酵母和高等真核细胞作为表达宿主、表达功能蛋白的经验，熊盛对于重组胶原蛋白的研发，有了自己的思考。

在人体组织中，胶原蛋白主要是作为一种结构蛋白，而不是调控蛋白，这意味着，重组胶原蛋白必须要有足够的产量和产能才有产业化价值，这和干扰素、bFGF等调控蛋白的产业化逻辑明显不一样。

基于重组胶原蛋白的研发现状，熊盛有了两个基本的项目策略：其一，应该设计有新意的胶原蛋白编码序列，就像画一幅画，都是一张白纸，要画得与人不一样，才能脱颖而出；其二，要选择出合适的表达系统，使产量足够高，产业化价值才更大。

“一个科研项目，没有十几年的探索，很难有特别显著的成果，必定是持续的长期的。”这一认知，成为熊盛愿意投入更多时间去钻研重组胶原蛋白的根由。

03

全人源胶原蛋白的诞生

等到熊盛重燃胶原蛋白产业化的火花，已是2018年，这时，课题组的陈伟博士已经完成博士后工作，愿意进入企业从事产业开发。有了技术主攻手，怎么做就成了主要问题。

彼时，重组胶原已从类人胶原蛋白迭代到人源化胶原蛋白。其中，类人胶原蛋白的基因序列和人体序列差别较大，人源化胶原蛋白的基因序列与人体序列通用性相对较高，但仍存在差异，“国内目前上市的重组胶原蛋白，绝大部分都能归到这一类”。

熊盛指出，技术再往下迭代的话，应该就是人胶原蛋白了，这类蛋白不仅和人体内的胶原蛋白序列一致，长度一样，还具有胶原蛋白特有的三螺旋空间结构。遗憾的是，就目前的技术而言，不管是通过细菌还是酵母表达，要产生这样的胶原蛋白难度都非常大，直到现在，检索公开信息，还没有发现哪一家公司或实验室宣称或报道获得了重组人胶原蛋白。

推动他另辟蹊径、开发重组胶原蛋白的，是胶原蛋白应用存在的诸多局限性。

其一，动物胶原的应用虽然成本较低，但质量控制有难度，潜在的安全风险比重组胶原蛋白大，并且，在动物胶原领域，很难再创新。

其二，受限于生物技术发展的成熟程度，已上市的重组胶原蛋白，很可能是基于10年前甚至20年前的技术开发出来，虽然安全性优于动物胶原，但比起理想中的胶原蛋白，依然有不小的差距。

其三，在细菌中表达胶原蛋白，基本都以包涵体形式存在于细菌细胞质内,还要通过变性、复性才能变成有活性的可溶性胶原。而熊盛，很想突破这样的技术瓶颈。

其四，以往的胶原蛋白皆为单一型别，比如I型或III型,但人体皮肤细胞中的胶原蛋白，是I型和III型共同存在，随着年龄增长，I型的比例逐步增加，III型的比例逐步降低。综合考虑，以单一型别的重组胶原蛋白作为护肤原料，不一定是最佳选择。

“科研开发首要的是思路上的创新，我们不能走别人走过的路，从国内现状来看，必须有新的思路。”基于这样的认知，熊盛萌生了开发活性更高、与人体胶原更接近的重组胶原蛋白的念头。

研究发现，人体在婴幼儿期，I型、III型胶原蛋白比例接近1:1，那么，如果按照这一比例将I型、III型胶原蛋白组合在一起，是否就能产生更高的活性和更好的效果？在抗体药物领域，有小鼠单克隆抗体、人鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体等不同类型，能否以抗体药物研发的技术理念指导重组胶原蛋白研发呢？

这一思路，如同闪现的火花，点亮了熊盛开发重组胶原蛋白的方向。

不过，要真正将思路落地，依然得面对技术上的巨大挑战，比如，I型、III型胶原蛋白应该选取哪个片段？片段连接起来后活性怎么样？能不能稳定？能不能形成有着较高活性的三螺旋结构？等等，都是困扰熊盛的问题。仅是探索更高效的胶原蛋白表达途径，他就同陈伟博士做过很多尝试，付出了不少心血。有相当长一段时间，负责技术攻关的陈伟博士在实验室都是独来独往、沉默寡言，微信昵称也用上了“石头”。

庆幸的是，此前多年的科研积累派上了用场。

2007年—2012年，熊盛团队曾用5年时间研究“翻译暂停表达生物活性蛋白”。在这一过程中，有种蓝藻蛋白由于序列特殊，非常难以表达，或者表达出来就是包涵体。经过悉心研发，他们利用翻译暂停理论^①，竟将可溶性蓝藻蛋白的表达量提高了一两千倍。这一成功经验，给了熊盛团队极大启示。

在重启胶原蛋白产业化研究一年多后，为解决胶原蛋白的表达问题，翻译暂停的技术体系再次得以应用。彼时，熊盛结合自己此前做嵌合抗体的经验，加上团队独创的C-Pro扣环技术^②，最终推动了嵌合型双功能胶原蛋白的成功面世。

该胶原蛋白的典型特征是：将I型和III型胶原蛋白以1:1比例做了结合；选取的I型和III型序列，与人胶原蛋白对应结构域的基因序列完全一致；第三方实验室的分析也发现，该胶原蛋白能局部形成三螺旋结构，分子结构更稳定；这种I型和III型嵌合的重组胶原蛋白，还能促进皮肤细胞合成更多新的I型和III型胶原蛋白。

基于以上特点，该胶原蛋白最终被命名为“全人源胶原蛋白”，成为独家且具有高度技术壁垒的成分。

此时，熊盛离重组胶原蛋白产业化的实现，只有一步之遥。

04

联合丸美，找到产业化的抓手

时机很快来临。

在接下来的日子里，丸美，成为熊盛产业化梦想落地的关键一环。

2021年3月，丸美双胶原系列产品正式上市，这意味着，原本仅限于实验室研究的全人源胶原蛋白，真正开始应用于市场。而更大的意义在于，中国就此拥有了自己的独家抗衰成分，从而对被国际品牌掌控的“抗衰三巨头”（玻色因、胜肽和A醇）主流成分地位形成挑战。

熊盛与丸美的渊源，最早可追溯至2005年。彼时，刚刚认识丸美CEO孙怀庆，便认为“他是一个特别敏锐、有很强执行力的企业带头人”。谈及这个老相识，熊盛满是称赞，而最触动他的，是孙怀庆非常注重技术开发，也愿意做投入，去应用高新技术和优质原料。

“有些品牌一听说原料技术成本高，可能就绕道走了，或是做一些概念性的添加。但丸美在这方面不太一样，愿意去应用一些好的原料。”

实际上，从2007年左右开始，重视活性物研究开发的丸美，便陆续委托熊盛团队去研发一些项目，比如脂质体包裹多肽、天然护肤活性蛋白、植物提取物发酵和生物转化的研究等。在一些项目的早期阶段，双方科研人员差不多每两周就会开一次项目进展交流会，探讨遇到的问题，并及时解决。

正是这些合作的基础，为二者后来的产业化共创提供了更多可能。

熊盛回忆，自己当初与孙怀庆聊到胶原蛋白的产业化前景时，他就特别看好，马上表示要一起合作，在技术上共同深挖。合作模式上，全人源胶原蛋白的研究开发由熊盛团队负责，产业化这块则由丸美牵头。此时，熊盛又多了一层身份——丸美全人源胶原蛋白首席科学家。

“有了丸美的推动，市场应用的进展更快了”。事实很快佐证了他口中的“快”，2022年10月15日，在小金针次抛精华上市一年多后，丸美又推出双胶原次抛面膜、奶油霜、脆皮冻干面膜等产品，覆盖了更多品类。

而在熊盛看来，胶原蛋白将来还会有更多应用场景。

比如生物材料和医疗器械。据其介绍，胶原蛋白是一种生物相容性好、可降解的大分子，可以作为很多复合生物材料的支架；胶原蛋白自身作为材料，可以应用于骨科中移位断裂的填充修复、外科手术缝线、人体衰老器官组织的修复等。这些都是重组胶原蛋白未来可以大展拳脚的应用领域。熊盛和团队近期重点攻关的，便是胶原蛋白医疗器械的开发。据其透露，恰逢五一前夕，就有2个胶原器械产品获得了医疗器械注册证。

同时，熊盛团队还在继续深挖全人源胶原蛋白的活性，进行分子量增加或减小、化学修饰等方面的改造。“用途不同，对活性或物理化学特性的需求也不同”，这使得全人源胶原蛋白的研究不能仅仅局限于追求高活性上。为此，团队也在与化学专业的科研团队合作，对胶原蛋白开展交联、油溶性改造等。

其实，在化妆品、医疗器械、精细化工、组织工程这些领域，要用到不同型别、不同片段、不同结构特征、不同理化特性的重组胶原蛋白，这就需要更多科学家和企业家去关注、参与和推动。

研究发现，人体内天然存在的胶原蛋白约有30种不同型别，其中部分型别的胶原蛋白功能还需要探索。虽然人体内胶原蛋白的型别数量有限，但重组胶原蛋白可以诞生无限数量的分子。以这些天然胶原蛋白为基础，重组胶原蛋白的研究才刚刚拉开序幕。

如今，熊盛与合作伙伴携手开展的重组胶原蛋白研究及产业化，得到了广东省重点领域研发计划专项的支持。当然，他最大的理想，还是希望能让更多企业、更多消费者用得起胶原蛋白。

目前来看，重组胶原蛋白的成本仍远高于动物胶原，只有通过制备技术的升级，提高其产量和纯度，降低其成本，理想才可能实现。

熊盛深信，这一天终会到来。

① 翻译暂停理论：天然情况下，蛋白质在细菌核糖体上合成的过程中，其合成速度并非恒定，在某些氨基酸部位上合成速度会比较慢，这种现象被称为“翻译暂停”。如果蛋白质上的翻译暂停点位不合适，该慢的地方快，可能会影响新生蛋白的折叠（空间结构），而蛋白质的空间结构决定蛋白的活性，从而最终影响有活性的蛋白质的合成效率。从理论上来说，如果能控制好这个过程，让该快的地方快，该慢的地方慢，就能提升有活性的蛋白质的合成效率。

② C-Pro扣环技术：将Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白形成三股结构，并像扎辫子一样，使用c环，将胶原蛋白牢牢扎住，稳定扎实，增强双胶原蛋白的稳定性。

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