在ASCEND 试验针对既往接受过治疗的患者中，acalabrutinib治疗组在第4年仍保持疗效和持续安全性
上海2022年6月6日 /美通社/ -- ELEVATE-TN III 期临床试验约5年的中位随访更新结果显示，阿斯利康的 acalabrutinib在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中无论是单药还是联合疗法相较于苯丁酸氮芥（chlorambucil）联合奥妥珠单抗（obinutuzumab）治疗，在无进展生存时间（PFS）方面保持统计学意义上的显著性优势，并且安全性和耐受性都与已知情况一致[1]。
结果还显示，与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗相比，acalabrutinib联合奥妥珠单抗疗法在初治CLL成人患者中的总生存期（OS）更长[1]。CLL是成人白血病中最常见的类型，2019年全球确诊患者超过10万人。
在58.2个月的中位随访中，与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗相比，acalabrutinib联合奥妥珠单抗治疗可将疾病进展或死亡风险降低89%（基于风险比[HR] 0.11，95%置信区间[CI] 0.07-0.16），而acalabrutinib单药治疗可降低79%（基于HR 0.21，95% CI 0.15-0.30）[1]。OS数据尚不成熟，任何治疗组均未达到中位值[1]。acalabrutinib联合奥妥珠单抗组的相对死亡风险降低45%（基于HR 0.55，95% CI 0.30-0.99）[1]。据估计，接受acalabrutinib联合治疗的患者中有90%在第5年仍存活，而acalabrutinib单药治疗组患者5年生存率为84%，接受苯丁酸氮芥和奥妥珠单抗联合疗法患者的5年生存率为82%。
另外，ASCEND III期临床试验的随访数据显示，针对复发或难治性成人CLL患者，与研究者选择的利妥昔单抗联合idelalisib（IdR）或苯达莫司汀（BR）治疗相比，acalabrutinib单药在4年里显示出持续的PFS获益（基于研究者评估）[3]。在42个月时，估计62%接受acalabrutinib治疗的患者仍然存活并且疾病未进展，而这一数字在IdR/BR治疗组患者只有19%[3]。acalabrutinib组和IdR/BR组的中位随访时间分别为46.5个月和45.3个月[3]。
Acalabrutinib在ELEVATE-TN和ASCEND临床试验中的安全性和耐受性与早期结果一致，没有发现新的安全性信号[1],[3]。
Willamette Valley癌症研究所研究主管，美国肿瘤联合会血液学研究医学主任， ELEVATE-TN临床试验首席研究者，Jeff P.Sharman医学博士说：\"经过近五年的随访，ELEVATE-TN的数据支持我在临床实践中看到的情况，为临床医生处方该疗法提供了进一步的保证。慢性淋巴细胞白血病患者通常会持续治疗多年，因此长期疗效和耐受性是医生在决定治疗方案时考虑的关键因素。这些数据显示，与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗相比，acalabrutinib 联合奥妥珠单抗治疗有助于那些之前未经治疗的患者活得更长，并且总体耐受性良好。\"
阿斯利康血液学研发高级副总裁Anas Younes说：\"我们致力于为血液病患者提供有效和安全的疗法。由于慢性淋巴细胞白血病的慢性性质，以及患者有合并症的可能，有效性和安全性这两个因素就尤其重要。我们在ASCO公布的长期数据总体显示acalabrutinib在主要治疗情境下表现出疗效优势和持续的安全性，为患者及医生提供更多选择。\"
结果于 2022 年 6 月 4 日在 2022 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布。
ELEVATE-TN临床试验的主要疗效结果摘要[1]
Median follow-up of 58.2 months (range: 0.0-72.0)
中位随访时间为58.2个月（范围：0.0-72.0）
有效性指标 | Acalabrutinib联合奥妥珠单抗组 N=179 | Acalabrutinib单药组 N=179 | 苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组 N=177 |
PFS* 无进展生存时间* | |||
中位PFS，月 | NR | NR | 27.8 |
HR (95% CI) | 0.11 (0.07-0.16) | 0.21 (0.15-0.30) | - |
P值 | <0.0001 | <0.0001 | - |
60个月时的估计PFS，% | 84 | 72 | 21 |
OS† 总生存期† | |||
中位OS，月 | NR | NR | NR |
HR (95% CI) | 0.55 (0.30-0.99) | 0.98 (0.58-1.64) | - |
P值† | 0.0474 | 0.9816 | - |
60个月时的估计OS，% | 90 | 84 | 82 |
ORR* 总体缓解率 | |||
ORR, % (95% CI) | 96.1 (92.1-98.1) | 89.9 (84.7-93.5) | 83.1 (76.8-87.9) |
p-value P值 | <0.0001 | 0.0499 | - |
NR，没有达到；ORR，总体缓解率
*研究者评估
†P值是描述性的，未针对多样性进行调整。
Acalabrutinib联合奥妥珠单抗治疗组中65%的患者还在接受治疗，acalabrutinib单药组60%的患者还在治疗[1]。停药的最常见原因是不良事件和疾病进展，因不良事件发生停药的比例在acalabrutinib联合奥妥珠单抗组、acalabrutinib单药组，和苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组分别为17%、16%和14%，因疾病进展发生停药的比例分别为6%、10%和2%[1]。
在acalabrutinib联合治疗组，acalabrutinib和奥妥珠单抗的中位治疗曝露时间分别为58.1个月和5.5个月；acalabrutinib单药治疗组治疗曝露时间为58.0个月；在苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗组中苯丁酸氮芥和奥妥珠单抗的治疗曝露时间分别为5.5个月和5.6个月[1]。在acalabrutinib联合治疗组、acalabrutinib单药治疗组和苯丁酸氮芥和奥妥珠单抗联合治疗组中，临床上关注的任意级别不良事件包括出血（分别为49.4%、43.6%和11.8%）、高血压（分别为9.6%、8.9%和3.6%）和房颤（分别为6.2%、7.3%和0.6%）[1]。观察到的acalabrutinib治疗常见不良事件（任何级别，大于或等于30%的患者）包括腹泻、头痛、关节痛和中性粒细胞减少[1]。
ASCEND临床试验的主要疗效结果摘要[3]
Acalabrutinib组中位随访时间46.5个月，IdR/BR组中位随访时间45.3个月。
有效性指标 | Acalabrutinib单药组 中位随访时间46.5个月 (N=155) | IdR/BR组 中位随访时间45.3个月 (N=155) |
PFS* 无进展生存时间* | ||
中位PFS，月 | NR | 16.8 |
HR (95% CI) | 0.28 (0.20-0.38) | - |
P值 | <0.0001 | - |
42个月时的估计PFS率，% | 62 | 19 |
无进展生存时间*：17p缺失或IGHV未突变的患者 | ||
中位PFS，月 | NR（17p缺失或IGHV未突变的患者） | 13.8（17p缺失） 16.2（IGHV未突变） |
HR (95% CI) | 0.13 （0.06-0.29）（17p缺失） 0.29 （0.20-0.41）（IGHV未突变） | -（17p缺失或IGHV未突变） |
P值 | <0.0001 | - |
OS 总生存期 | ||
中位OS，月 | NR | NR |
HR (95% CI) | 0.69 (0.46-1.04) | - |
P值 | 0.0783 | - |
42个月时的估计OS率，% | 78 | 65 |
ORR 总体缓解率 | ||
ORR, % (95% CI) | 83 (76-88) | 84 (77-89) |
P值 | 0.73 | - |
INV 评估的 ORR inc. PR伴淋巴细胞增多，% | 92 | 88 |
*研究者评估
Acalabrutinib的中位治疗曝露时间为44.2个月；在IdR组中idelalisib和利妥昔单抗的中位治疗曝露时间分别为11.5个月和5.5个月；在BR组中苯达莫司汀和利妥昔单抗的中位治疗曝露时间分别为5.6个月和5.5个月[3]。23%的acalabrutinib组患者、67%的IdR组患者和17%的BR组患者因不良事件停止治疗。在临床关注不良事件方面，acalabrutinib组和对照组的房颤/房扑（所有级别）发生率分别为8%和3%、高血压（所有级别）发生率分别为8%和5%、大出血（所有级别）发生率两组均为3%，感染（大于或等于3级）发生率两组均为29%[3]。在常见不良事件（任何级别，大于或等于15%的患者；或3级或更高级别，大于或等于5%的患者）方面，acalabrutinib治疗包括中性粒细胞减少、头痛、腹泻和上呼吸道感染[3]。
备注
关于慢性淋巴细胞白血病（CLL）CLL是成人中最常见的白血病类型，2019年全球新增病例超过10万例，2022年美国新增病例估计为20160例[2],[4]。有些CLL患者在确诊时可能没有任何症状，有些患者可能会出现症状，如虚弱、疲劳、体重减轻、发冷、发热、盗汗、淋巴结肿大和腹痛[5]。
CLL患者的骨髓中很多造血干细胞会变成异常淋巴细胞，这些异常细胞很难对抗感染[6]。随着其数量增加，健康的白细胞、红细胞和血小板的空间越来越小[6]。这可能导致贫血、感染和出血[6]。通过布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的 B 细胞受体信号传导是 CLL 的基本增殖途径之一[6]。
ELEVATE-TN
关于ELEVATE-TN试验ELEVATE-TN（ACE-CL-007）是一项随机、多中心、开放标签的III期临床试验，用于评估与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗疗法相比，acalabrutinib单独或联合奥妥珠单抗在初治的CLL患者中的安全性和有效性。试验中，535名患者被随机（1:1:1）分为三组：第一组患者接受苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗，第二组患者接受acalabrutinib（100mg，每日两次，直至疾病进展）联合奥妥珠单抗治疗，第三组患者接受acalabrutinib单药治疗（100mg，每日两次，直至疾病进展）[7]。
试验的主要研究终点是由独立审查委员会（IRC）评估的与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗相比，acalabrutinib联合奥妥珠单抗治疗的PFS，次要终点是IRC评估的与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗相比，acalabrutinib单药治疗的PFS。其他次要终点包括总体缓解率、至下次治疗时间、OS和研究者评估的PFS[7]。中期分析后，评估仅由研究者进行[7],[8]。
ELEVATE-TN III期临床试验的初步结果于2019年12月在美国血液学会年会和展会上公布[9]。在中位随访28.3个月后，该试验在中期分析的数据截止点达到其主要终点（IRC评估的与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗治疗相比acalabrutinib联合奥妥珠单抗治疗的PFS）[8]。这些结果和之前公布的复发性或难治性CLL III期ASCEND试验数据支持美国FDA和澳大利亚治疗商品管理局批准acalabrutinib用于治疗成人CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），以及欧洲药物管理局（EMA）和加拿大卫生部批准acalabrutinib用于治疗CLL。
关于ASCEND试验
ASCEND（ACE-CL-309）是一项全球、随机、多中心、开放标签的III期临床试验，评估acalabrutinib对复发性或难治性CLL患者的疗效[10]。
试验中，310名患者被随机（1:1）分为两个治疗组：第一组患者接受acalabrutinib单药治疗（100mg，每日两次，直至疾病进展或出现无法接受的毒性反应）。第二组患者接受医生选择的CD20单克隆抗体利妥昔单抗与PI3激酶抑制剂idelalisib联用，或利妥昔单抗与化疗药物苯达莫司汀的联合治疗[10]。
中期分析主要研究终点是由IRC评估的PFS，关键次要终点包括研究者评估的PFS、IRC和研究者评估的总体缓解率、反应持续时间、总体生存率、患者报告的效果和下次治疗的时间[10],[11]。
ASCEND是第一个在复发性或难治性CLL患者中，将BTK抑制剂作为单一疗法与这些联合疗法直接比较的III期临床随机试验[11]。
关于acalabrutinib
Acalabrutinib是新一代选择性BTK抑制剂，通过与BTK共价结合抑制其活性[12],[13]。在B细胞中，BTK信号导致B细胞增殖、转运、趋化和粘附所需的途径激活[13]。
Acalabrutinib在美国被批准用于治疗CLL和SLL，在欧盟和世界其他几个国家被批准用于CLL，在日本被批准用于治疗复发难治CLL和SLL。目前，日本正在进行一项治疗初治CLL的I期研究。
在美国和其他一些国家，acalabrutinib也被批准用于治疗既往至少接受过一次治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）。美国 MCL 适应症是根据总体缓解率加速批准的。是否继续批准该适应症可能取决于验证性研究中对临床益处的验证和描述。目前，acalabrutinib尚未被批准在欧洲或日本治疗MCL。
作为广泛临床开发项目的一部分，阿斯利康和Acerta制药公司目前在20多个公司申办的临床研究中评估acalabrutinib用于治疗多种B细胞血液肿瘤，包括CLL、MCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤和其他血液恶性肿瘤。
关于阿斯利康在血液病领域的研究
阿斯利康正在推动科学界重新定义血液疾病的治疗。通过收购Alexion公司，我们扩大了对血液病患者的承诺，不仅在肿瘤领域，而且在罕见病领域，我们能触及那些需求最未能被满足的患者。基于我们对血液肿瘤的深刻理解，借助我们在实体瘤方面的优势，并利用Alexion公司在补体科学方面的开创性技术能为罕见病提供变革性药物，我们正在追求持续不断地开发出直接针对疾病潜在驱动因素的新型疗法。
血液病患者未被满足的治疗需求较大，我们关注这个群体，为他们提供创新药物和疗法来改善预后。通过来自患者、护理人员和医生的洞察，我们的目标是改变患有恶性、罕见和其他相关血液病患者的生活，以产生最有意义的影响。
关于阿斯利康肿瘤领域的研究
阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。
阿斯利康的肿瘤业务专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了领先全行业的多元化产品组合和渠道，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。
阿斯利康以期重新定义肿瘤治疗，并在未来攻克癌症。
关于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科学至上的全球性生物制药企业，专注于肿瘤和研发、生产及营销处方类药品，重点关注肿瘤、心血管、肾脏及代谢、呼吸及免疫等主要疾病领域。阿斯利康全球总部位于英国剑桥，业务遍布世界100多个国家，创新药物惠及全球数百万患者。更多信息，请访问www.astrazeneca.com。
声明：这些研究中的药品尚未在中国获批适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药物使用。
参考文献
[1]. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W,et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs
Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia: 5-Year Follow-up of ELEVATE-TN [abstract and poster]. Presented at: American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 3-7, 2022. Abstract ID: 7539.
[2]. Yao Y, Lin X, Li F, et al.The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022;1: 4. doi: 10.1186/s12938-021-00973-6.
[3]. Jurczak W, Pluta A, Wach M, et al.Acalabrutinib vs Rituximab Plus Idelalisib or Bendamustine in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: ASCEND Results at ~4 Years of Follow-up [abstract and poster]. American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 3-7, 2022. Abstract ID: 7538.
[4]. National Cancer Institute. Cancer stat facts: leukemia — chronic lymphocytic leukemia (CLL). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html. Accessed May 2022.
[5]. American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia. https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Accessed May 2022.
[6]. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq. Accessed May 2022.
[7]. ClinicalTrials.gov. ELEVATE CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT identifier: NCT02475681. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02475681. Accessed May 2022.
[8]. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al.Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE-TN): a randomized, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395:1278-1291. doi:10.1182/blood-2019-128404.
[9]. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al.ELEVATE-TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Oral presentation at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2019; Orlando, FL.
[10]. ClinicalTrials.gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator"s Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT identifier: NCT02970318. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02970318. Accessed May 2022.
[11]. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al.Acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (ASCEND): a randomized phase 3 trial. J Clin Oncol. 2020;25: 2849-2861. doi: 10.1200/JCO.19.03355.
[12]. CALQUENCE®(acalabrutinib) [prescribing information]. Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019.14.
[13]. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).
