国内生物医药领域“产品和靶点同质化严重”的现象目前愈发明显，对此，越来越多的生物医药企业开始践行创新药的差异化发展路径。国内有实力企业的研发类型也逐步从单纯的Me-too/Me-better转向了First-in-class。
其中，拥有全球领先全人源抗体技术平台的和铂医药在差异化创新方面走在了前列。2月28日，公司的HBM7008作为全球唯一针对B7H4×4-1BB靶点的双抗，在澳大利亚正式获得独立审查委员会（IRB）批准。
和铂医药是医药领域中典型的小而美企业，公司的多个技术平台均全球领先，在研管线有很多First-in-Class的药物，此次获批的HBM7008就是其中的代表产品之一。
HBM7008 澳洲IRB获批，三大角度诠释和铂研发策略
HBM7008是和铂医药基于免疫细胞衔接器平台HBICETM而打造的针对B7H4×4-1BB靶点的T细胞衔接器全人源双抗。根据临床前数据和作用机理，HBM7008不仅很好地体现了公司双抗平台的优势，也完美诠释了和铂的创新布局和思路。
首先，通过免疫细胞衔接器双抗激活免疫细胞。HBICETM是基于公司HCAb（新一代重链抗体发现平台）开发的免疫细胞衔接器平台。从该平台产生的抗体特点来看，这些双抗具有更小的分子量和更少蛋白多肽链的简单结构，从而在结构上更灵活多变。
从作用机理来看，通过HBICETM产生的抗体分子可以同时特异性地识别肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原和免疫细胞（例如T细胞或NK细胞）上的分子或者其他共刺激分子。通过将免疫细胞和肿瘤细胞衔接在一起，从而高效地选择性激活肿瘤微环境中的免疫细胞，并防止外周免疫细胞的非特异性活化。
HBM7008作为基于HBICETM平台产生的免疫细胞衔接器代表产品之一，实现免疫细胞和肿瘤细胞的衔接，激活肿瘤细胞附近的免疫细胞，让免疫细胞有针对性地攻击肿瘤细胞，能够有效避免细胞因子风暴风险，产生仅依靠联合疗法无法实现的肿瘤杀伤效能。
图表一：HBM7008结构
资料来源：公司资料、格隆汇整理
其次，开发下一代肿瘤免疫创新靶点，聚焦B7家族创新的靶点和通路。当前创新药领域的热门靶点PD1/PD-L1作为第一代肿瘤免疫治疗方案，其市场规模十分巨大，适应症也众多。据弗若斯特沙利文数据，2025年预期PD1/PD-L1市场规模将达到500亿美金,但是目前仍然有70-80%的患者不应答或者耐药，新的治疗方案需求巨大，市场潜力不容忽视。
图表二：B7家族的相关靶点
Int J Biol Sci 2020; 16(11):1767-1773
资料来源：公开资料、格隆汇整理
因此，和铂的策略是开发下一代肿瘤免疫产品，尤其B7家族中极具潜力的通路和靶点。HBM7008所针对的靶点之一就是B7家族中的B7H4，作为一种特异性的肿瘤相关抗原，在多种实体肿瘤中高表达，是极具潜力的靶点。
最后，独具特色双抗设计降低药物毒性，增加安全性。4-1BB是T细胞活化的又一重要靶标，可共刺激T细胞增殖活化并分泌细胞因子，提高机体的抗肿瘤免疫应答水平。但4-1BB作为单抗来使用，会存在一定的安全性风险，例如4-1BB mAb（Urelumab）增加剂量会引起肝毒性，而减少剂量则治疗效果不理想。
图表三：HBM7008临床前数据
资料来源：公司资料、格隆汇整理
为了解决这一问题，和铂的HBM7008通过细胞衔接器让抗体的两端识别B7H4和4-1BB，由于B7H4仅在多种实体瘤中高表达，并且在肝脏中极低表达，可以有效绕过肝脏，避免4-1BB单抗带来的肝毒性风险。因此HBM7008并不会影响到机体其他正常的细胞，可以提高肿瘤杀伤的特异性从而有效降低毒性。这一点从图表的数据中不难看出，在针对B7H4阳性癌细胞时，HBM7008诱导T细胞表达的IL-2明显提升，而在针对B7H4阴性细胞时则并未升高，相比于Urelumab，安全性优势明显。
通过在肿瘤微环境中激活癌细胞附近的免疫细胞，HBM7008也达到了很好的疗效，试验数据表明，HBM7008在B7H4阳性小鼠肿瘤模型中完全引导肿瘤消退。
总体而言，HBM7008作为新一代的肿瘤免疫治疗手段，靶点选用的是B7家族的创新靶点，同时采用细胞衔接器的结构提升疗效的同时降低毒性。鉴于B7H4针对众多瘤种高表达，HBM7008未来的适应症非常广泛，后续可能用于治疗PD-1/PD-L1难治性实体瘤，增长潜力值得期待。
下一代肿瘤免疫方案不断推进，未来市场空间广阔
随着中国创新药行业的迅速发展，对于赛道企业的要求也越来越高，优秀的研发创新策略决定着公司后续的成长路径。坐拥全球稀缺技术平台的和铂医药，凭借其领先的下一代肿瘤免疫策略方案，打造了包括HBM7008在内的众多优秀产品。
和铂医药的下一代肿瘤免疫策略基于其特有的强大抗体技术平台，主要从三个方面对现有方案进行革新。
1、通过免疫细胞衔接器双抗激活T/NK细胞。除了本文介绍的HBM7008这一全球首创的双抗，也有代表产品HBM7020这一针对BCMA×CD3靶点的双抗；
2、开发B7家族的创新靶点和通路。代表产品包括HBM7008，以及First-in-Class的单克隆抗体HBM1020；
3、增强去除调节性细胞。代表产品HBM4003是全球首个进入临床的全人源重链抗体，HBM1022则是独特的CCR8抗体，HBM1007则是针对CD73靶点的潜力抗体。
图表四：和铂医药肿瘤免疫2.0方案
资料来源：公司资料、格隆汇整理
如此前瞻性的布局和丰富且差异化的创新管线，一方面验证了公司管理层和研发团队瞄准前沿的创新思维，同时也验证了公司H2L2、HCAb、HBICETM三大平台在药物开发方面的技术硬实力。从市场角度，和铂目前在研的靶点和通路，以及后续针对的适应症，均具备较大的潜力，和铂或将在未来成为肿瘤免疫治疗的引领者。
小结
随着创新药的研发进入深水区，技术迭代逐渐加快，同质化创新也在快速出清，后续有望真正走出来的，一定是创新能力突出、研发实力深厚的企业。而和铂既有领先技术平台，也结合此技术平台提供了下一代肿瘤免疫的解决方案，并且代表产品优势明显，创新实力毋庸置疑。
值得注意的是，公司已有两个产品在临床三期迈向BLA提交，一个是针对多种自身免疫疾病提供突破性治疗方案的巴托利单抗(HBM9161)，另一个是中国干眼领域首个全球创新的生物药特纳西普（HBM9036）。这将是和铂医药第一轮的创新成果体现，后续随着其他First-in-class的临床管线不断推进，公司的成长空间或将更加广阔。
