文/陈根

B细胞淋巴瘤是起源于B细胞的一种非霍奇金淋巴瘤,也是最常见的淋巴瘤类型,在美国大约85%的淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。现在,来自拉霍亚免疫学研究所(LJI)的科学家们通过研究淋巴瘤的小鼠模型发现,删除成熟B细胞中的TET2和TET3酶对B细胞的稳态产生了巨大的影响并进一步导致B细胞淋巴瘤。

事实上,此前的研究中,研究人员们就已经在许多血癌和实体癌患者身上发现了导致TET酶失去功能的突变。研究人员还发现,基因组的不稳定性,如DNA代码中的双链断裂,是癌细胞的一个共同特征。

基于此,研究人员探索了TET缺乏与基因组不稳定性之间的潜在联系。结果发现,在淋巴瘤的小鼠模型中,如果没有TET2和TET3,DNA变得充满了不寻常的DNA结构,称为G-四链体和R-环。

DNA通常有两条相互平行的链。当由RNA组成的第三条链滑入并迫使两条DNA链之间出现间隙时,就会出现R环。G-四链体的作用就像DNA链上的结。当细胞试图读取DNA代码并保持细胞正常工作时,R-环和G-四链体都使原来的两条DNA链难以“解压”。

研究人员表示:“这些结构代表了DNA中比其他区域更脆弱的位点,通过这项研究,我们发现TET酶可能与这些结构的调节有关,这反过来可以解释在缺乏TET酶的情况下获得基因组不稳定性的一种机制。”

随后,研究人员删除了小鼠TET缺陷B细胞中的Dnmt1基因,以测试在去除DNMT1蛋白后是否可以改变G四链体和R环的水平。

结果显示,在全基因组水平上,G-四链体和R-环与免疫球蛋白开关区域的DNA双链断裂增加有关。同时,TET缺陷B细胞中DNA甲基转移酶DNMT1的缺失阻止了GC B细胞的扩增,减少了G-四链体和R-环的积累,并延迟了B淋巴瘤的发展,这与DNMT和TET酶在DNA甲基化和去甲基化中的相反功能相一致。

当然,研究人员强调,调节G-四链体和R-环可能只是TET酶控制基因组稳定性的一种方式。还有更多的工作要做,以揭示导致TET缺陷的细胞在DNA中积累这些神秘结构的精确步骤。研究人员希望设计出策略,通过这些策略可以靶向G-四链体和R-环来帮助癌症患者。这一发现也可能为设计靶向许多癌症中的恶性细胞的药物治疗策略铺平道路

关键词: 研究人员 不稳定性 甲基转移酶